Из долината на Нишава, по известния римски път Виа милитарис, който водел от Изток към Запад и обратно, с векове нахлували многобройни племена, нападали и се защитавали, живеели тук или бягали в нови предели, оставяки следи от живота и културата си. Колкото ни е известно, още през четвъртия век преди новата ера, на мястото на македонските гърци, в гористите предели на днешния Цариброд дошло войнственото тракийско племе беси, което през 29 година на нашата ера било покорено от римляните и повече от пет века било под тяхна власт. Населението на този край влизало в пределите на Горна Мизия. През VI век на нашата ера, по време на епископ св. Никита от Ремесиана – сегашна Бела Паланка, приело християнството и било подложено, особено през VI и VII век на чести нападения от езически племена. Когато българите завладели Балкана, те обезпечили трайно съществуване до турското нахлуване през XIV век, когато били поробени. 
 Булото на неизвестност покрива първите векове от миналото на Цариброд и околността му. Периодът на римското владичество ни е известен единствено от останките на римския път, който минавал от Белград през София за Цариград. През IV век на нашата ера, на десетия ден от пътуването се минавало край Турес (римска пътна станция), днес Пирот и по леко полегнали склонове се отивало на изток, към Суково, което като първа спирка се намирало на изхода от каменистите и диви предели на Ерма. Пътят по-нататък минавал през дивия край на Нишавската долина, лъкатушил край реката до другата станция Баланстра (днес при с. Калотина), а до вечерта се пристигало в станция Мелдия, близо до днешния гр. Драгоман. Следи от този път, широк от 4 до 6 крачки се виждали и през XVI век. Тогава имало и няколко малки крепости, едно от които се намирала северно от Цариброд, срещу устието на Лукавишката река в Нишава, а другата край село Калотина.
 Повече сведения за миналото на Цариброд са останали от времето на турското робство. За това трябва да сме благодарни на многобройните и чести западноевропейски дипломатически мисии и посолства, които обикновено след войните пътували за Цариград в свити от по няколко стотин души, за да сключат мирен договор с турското правителство. С тях пътували и видни хора (писатели или пътеписци), които описвали тези пътувания. И турски мисии отивали в обратна посока към Виена, но за тях знаем малко. Известно е, че султан Сюлейман Великолепни, когато предприел военен поход на север през 1521 година в Цариброд направил царски конак, наречен Царски бунар.
 От XVI век до наши дни Цариброд като селище се наричал Цари брод, Царски брод, Сарибарак и подобно с различни тълкувания, от които най-подходящо е царска скеля, брод, митница, място, където се плащало мито. Когато през 1534 г. през Цариброд минала мисията на Венецианското правителство, придружавана от пътеписеца Бенедето Рамберти, Цариброд било голямо село, разположено на двата бряга на Нишава. Друг един пътеписец, Ханс Дерншвам, на 18 юли 1555 г., срещнал по път от София за Цариброд много българи, по 20 в група, как след 9 дни път бързали от Цариград по посока към Смедерево и Белград. След двумесечна ангария на султана, те се връщали в къщи, за да приберат реколтата си, която пропадала. На връщане, на 19 юли същата година, срещнали из пътя от Цариброд за Ниш много българи, които в големи бъчви карали султанския десятък вино от Ниш за София. Триста години по-късно, българският писател Петко Р. Славейков срещнал в околността на Царброд селяни от Трънско и Пиротско, как пасът царски и пашини коне на техните ливади. Някогашният Цариброд и близките села Калотина и Драгоман били собственост на турския везир Мехмед Соколович. Турските завладявания на север, войните, опустошенията, заграбването на добитък и пленяване на хорапри победоносните завръщания и тежкият робски живот на местното население, слагат свой печат и върху хората от този край.
 През Цариброд, като минал моста на Нишава, преминал и куриерът на цар Фердинанд I - Яков Бетцек, който отивал за София през 1571 г., а на 15 май същата година минало едно посолство, в което бил и известния дипломат Карло Рим. Той записал, че в Цариброд пристигнали като минали през високи бърда, а оттук, покрай останките на Траяновия път, влезли в Пирот, който се оглеждал в пет извора, от които един бил с топла вода, а всички били богати с риба.
 Един незнаен пътеписец от царското поклонничество на Давид Уганда записал, че на 22 май 1572 г. пристинали на конак в едно лошо село Цариброд, под което тече река Сукова. Жителите напуснали плодородната земя, защото турците им отнемали всичко, което имали, изнасилвали жените и децата, а при това трябвало да превеждат всяка държавна свита от конак до конак. Хората били подивяли, имали дълги коси до плещите си и широкополи шапки с четири рога. Често пъти бягали в планините. Пратениците продължили пътя си по Траяновия път към Калотина и Белица, където в гробищата заварили как на задушница много жени, стари и млади, се хвърлят на земята и плачат и ридаят за своите измрели близки и преди двадесет години. Повремето на второто пътуване на царския посланик Давид Уганда през 1573 година, когато той се завръщал от Цариград за Ниш, известният пътеписец Стефан Герлах записал, че пристигнали до един бунар, кладенец, над който се намирало малкото българско село Цариброд, което не се виждало, но жителите му дошли при тях и според обичая донесли за продан хляб, питки, сирене, малко ягоди. Покрай Цариброд минавали за Драгоман в състава на посолства и пътеписците Мелхиор Безолт (1584 г.) и Адам Венер (1616 г.) като съжаляват, че тук няма добро вино, а доколкото го има то е кисело и го пазят в кози мехове или отворени съдове, които покриват само с винови листа и често в стаи, където заедно с добитъка живеят и спят хората. И дубровнишките подклисари, като минавали през Цариброд, изпращали свои писма означени с „Царибродта” или „Цариброт”.

Към края на 1700 година в твърде лошото село Цариброд пристигнала с много усилия през планина Ежевица и свитата на австрийския цар Леополд I, когато се връщала от Цариград за Виена. В свитата се намирал бенедиктинския опат Симперти, който описал това пътуване.
 Тържествено било минаването на австрийския посланик граф Дамян фож Вирмон прев Цариброд на 21 май 1720 година, който след Австро-турската война през 1718 година пътувал за Цариград да ратифицира мирния договор. Според бележките на секретаря на посланика — Корнелиус Дриш, свитата се състояла от няколко стотин разкошно облечени хора, които трябвало на турския дворец да покажат блясъка и богатството на страната победителка. Свитата отивала от Виена през Белград и София за Цариград. Като охрана със свитата пътували 1500 конници и 200 пехотинци. Когато на 26 юни 1720 година наближили Цариброд и огласили своето пристигане, те били посрещнати от турският комендант на града Мехмед с група конници и той приветстваувал пристигащите, като след това яздел до колата на посланика все до Цариброд. Местното население тогава било освободен от държавен данък поради заслугите, които показали спрямо султана, когато през време на австро-турската война нападнали с мотики, сърпове и вили австрийската войска на Пиколомини близо до Драгоман и я разбили.
 През 1786 година минала свитата на английския посланик, на връщане от Цариград. В свитата бил летописецът Савиар Лузинан, който отбелязъл, че минали опасната Ежевица.
 През XIX век района преживява многобройни бедствия и опустошавания. Османската империя се разлага. Турските власти ограбваха покореното население. През 1864 година в района на Цариброд се заселило черкезко население. Част от обработваемата земя на християните била дадена на черкезите.